来源：iNature 染色体拷贝数变异是驱动人类恶性肿瘤发生、机制尚未被充分阐明的重要因素。-7/7 号染色体长臂缺失（del (7q)）在急性髓系白血病中十分常见，提示患者预后不良，现有观点认为该染色体区段包含多个抑癌基因。本团队前期研究已证实组蛋白甲基转移酶 KMT2C 是位于该区域的抑癌基因。 2026年7月10日，四川大学刘玉、陈崇共同通讯在Nature Communications （IF=18.1）在线发表题为Intracellular iron homeostasis-regulated epigenetic reprogramming contributes to −7/del(7q) leukemia的研究论文。本研究利用造血干祖细胞分化CRISPR筛选体系，发现线粒体铁转运蛋白ABCB8是造血干祖细胞正常分化所必需的分子。 体内实验证实ABCB8缺失会加速白血病发病，同时破坏细胞铁稳态，降低细胞质内可利用铁离子含量，并损伤多种铁依赖酶的功能，其中包括组蛋白去甲基化酶KDM6A。因此，ABCB8缺失会升高H3K27me3修饰水平，以铁离子、KDM6A依赖的方式抑制分化相关基因表达。ABCB8与KMT2C为7q区段上的相邻基因，二者协同调控H3K27me3修饰，共同发挥抑制白血病发生的作用。 综上，本研究证实ABCB8是携带-7/del(7q)突变的急性髓系白血病中的抑癌基因，并揭示两段相邻抑癌基因之间存在表观遗传协同调控作用，该过程由铁离子介导的染色质重塑驱动。 体细胞拷贝数变异（CNAs）是恶性肿瘤的标志性特征，其在肿瘤中的发生频率与单核苷酸变异（SNVs）相当。现有研究显示，超过70% 的肿瘤存在CNAs，部分肿瘤甚至检测不到驱动性SNVs。SNVs通常造成单个基因功能获得或功能缺失突变，与之不同，CNAs常引发大片染色体区段乃至整条等位基因的扩增或缺失，典型包括17 号染色体短臂缺失、7号染色体单体型、7号染色体长臂缺失等。 此类变异可造成数百个基因同步缺失或扩增，携带该类染色体CNAs 的肿瘤往往侵袭性更强、易发生药物耐药，且临床预后较差。因此，阐明CNAs 驱动肿瘤发生、进展的分子机制，对肿瘤基础研究与治疗手段开发具有关键意义。 多个课题组研究证实，高频缺失染色体区段富集抑癌基因（TSGs）以人类肿瘤最常发生缺失的区段之一17 号染色体短臂为例，该区域包含经典抑癌基因 TP53，近期又在该区段鉴定出EIF5A、PHF23、ALOX15B等多个 TSGs。 上述研究不仅揭示17p 缺失促肿瘤发生机制的复杂性，还阐明肿瘤内部多条抑癌调控网络，包括多胺-羟腐胺信号轴、PHF23-SIN3-HDAC表观遗传调控通路、花生四烯酸代谢重编程通路。位于染色体缺失区段内的TSGs 在肿瘤中往往突变发生率极低。 此外，部分TSGs仅在mRNA 表达量减半时即可诱发肿瘤，提示剩余野生型等位基因对肿瘤细胞存活增殖不可或缺。染色体缺失会同步改变数百个基因的拷贝数，这些基因共同作用对肿瘤生物学行为的整体影响仍缺乏系统研究。深入解析相关机制，有助于完善对肿瘤进展的认知，并挖掘潜在治疗靶点。 本研究首次证实 ABCB8 是定位于 7q36 的抑癌基因。与 KMT2C 作用模式类似，ABCB8 缺失会抑制造血干祖细胞（HPSCs）分化，并在小鼠模型中促进 AML 发病。7 号染色体整条缺失或 7q 缺失在骨髓增生异常综合征（MDS）与 AML 中十分常见，且通常提示预后不佳。 ABCB8 编码 ATP 结合盒 B 亚家族 8 蛋白，参与线粒体铁离子转运。机制层面，ABCB8 的抑癌功能与表观遗传重编程相关，该作用大概率通过调控铁结合型组蛋白去甲基化酶 KDM6A 实现，最终升高关键表观修饰标记——组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）水平。 本研究发现由 ABCB8-KDM6A 信号轴介导的铁 - 表观遗传调控环路，证实其在肿瘤生物学中发挥核心作用。 参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75292-2