来源：iNature 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的半数，好发于老年人群，但目前有效的治疗手段仍十分有限。心脏衰老与 HFpEF 相关的分子机制尚未完全阐明。 2026年7月6日，复旦大学邹云增、吴剑及高攀共同通讯在Nature Communications（IF=18.1）在线发表题为Sub1 contributes to heart failure with preserved ejection fraction driven by aging in mice的研究论文。本研究证实，转录调控因子Sub1在衰老心脏及HFpEF小鼠模型中表达上调。 心脏过表达Sub1会缩短小鼠寿命、加重舒张功能障碍并加速心脏衰老；而敲低Sub1可延缓心脏衰老、改善HFpEF相关表型，该效应即便在老年小鼠体内启动干预仍可实现。机制层面，Sub1可与TAF9b、AROS发生相互作用，通过调控p53的泛素化与乙酰化修饰稳定p53蛋白，进而诱导心肌细胞衰老。 此外，阻断Sub1–p53相互作用可在体外模型中减轻心肌细胞衰老。上述研究结果证实Sub1是衰老相关HFpEF的致病调控因子，并揭示了心脏衰老与疾病进展之间的分子关联。 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）占全部心力衰竭病例的近半数，由于缺乏有效治疗手段，该病仍是临床上亟待解决的重大难题。衰老是HFpEF最重要的危险因素，伴随全球人口老龄化进程，其发病率持续攀升。 因此HFpEF被普遍视作一种老年综合征，也是老年人群中最常见的心力衰竭类型。该病常合并高血压、糖尿病、肥胖等共病，已知上述疾病均会加速心脏衰老。 衰老会使心脏发生显著的结构与功能改变，包括心肌细胞肥大、心肌纤维化以及舒张功能障碍，这些特征与HFpEF的病理表现高度相似。越来越多证据表明，细胞衰老是心脏衰老的核心驱动因素。 衰老细胞在衰老心肌中不断蓄积，通过不可逆细胞周期阻滞，并分泌促炎因子（SASP），进而造成组织功能损伤。心肌衰老及HFpEF进程中，衰老心肌细胞的蓄积参与心肌重构与心功能受损的发生发展。 在细胞衰老的核心调控因子中，p53可协同调控DNA损伤应答、细胞周期阻滞及衰老程序，发挥关键作用。但衰老细胞过度蓄积会诱发组织衰老及年龄相关病变，因此p53信号通路激活与心脏衰老、老年性心血管疾病密切相关。心脏衰老过程中，调控心肌细胞内p53活性的上游调控机制尚未完全阐明。 Sub1是一种转录共激活因子，参与转录调控、氧化应激应答及基因组稳定性维持等生物学过程。既往研究显示，在肿瘤细胞中Sub1可促进p53向靶基因位点募集，并增强其转录活性。已有研究提示Sub1参与全身衰老表型调控，但其在心脏衰老及HFpEF中的作用尚不明确。 本研究发现，老年心脏中Sub1表达显著上调。机制层面，Sub1通过打破p53翻译后修饰（PTMs）平衡，提升p53蛋白稳定性、激活衰老信号通路，进而促进心脏衰老。重要的是，敲低Sub1可改善HFpEF相关表型、延缓心脏衰老，提示Sub1有望成为治疗老年性心功能损伤的潜在靶点。 参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75237-9