来源：iNature RNA m⁶A修饰的失调已被证实与阿尔茨海默病（AD）相关，但其分子机制仍不清楚。 2026年6月19日，中国医学科学院北京协和医学院牛亚梅，佟伟民和许琪共同通讯在Science Advances在线发表题为“Neuronal YTHDF2 suppresses innate immune activation in Aβ pathology by promoting m6A-dependent decay of cytosolic mitochondrial mRNAs”的研究论文。该研究发现，大脑中线粒体编码的信使RNA（mt-mRNA）上存在m⁶A修饰，且其水平升高与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积相关。在生理条件下，胞质中经m⁶A修饰的线粒体编码的NADH脱氢酶4（mt-Nd4）被m⁶A阅读蛋白YTHDF2识别并降解，从而阻止神经元中RIG-I–MAVS天然免疫通路的异常激活。在Aβ相关病理条件下，神经元中YTHDF2的表达显著下调，导致经m⁶A修饰的mt-Nd4在胞质中积累。这种积累会触发RIG-I–MAVS激活及I型干扰素（IFN）反应。 随后，神经元来源的IFN-β通过旁分泌机制激活周围小胶质细胞，从而放大神经炎症。此外，神经元中Ythdf2的缺失会加剧Aβ相关的神经炎症和认知功能下降。综上所述，这些发现揭示了一个此前未被识别的、依赖m⁶A/YTHDF2的调控轴，该轴在Aβ病理中将线粒体RNA代谢与天然免疫激活及神经炎症联系起来。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其病理特征表现为淀粉样β蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块和神经原纤维缠结的存在。Aβ沉积始于临床前阶段，并触发一系列病理事件级联反应，例如线粒体损伤、tau蛋白聚集以及神经炎症。近期开展的Aβ免疫疗法（旨在促进淀粉样斑块清除并减缓疾病进展）的临床试验，强调了Aβ在AD发病机制中的关键作用。然而，尽管做出了这些努力，这些疗法所观察到的认知功能改善程度有限，表明仅靶向Aβ是不够的。这一局限性凸显了识别最佳治疗时间窗的重要性，因为在不可逆的下游损伤发生之前进行干预可能更为有效。因此，深入理解Aβ沉积如何触发继发性的病理过程，对于开发多靶点治疗策略并改善AD的临床结局至关重要。 越来越多的证据表明，线粒体损伤在AD中发挥着关键作用，而线粒体自噬作为一种关键的质控机制，通过清除受损线粒体来维持线粒体稳态。然而，这一保护性过程常因淀粉样蛋白沉积而受到干扰，导致促炎性线粒体成分（如活性氧和线粒体核酸）的释放。例如，胞质中的线粒体编码DNA（mtDNA）已被证明可通过环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路激活小胶质细胞的固有免疫应答，从而将线粒体损伤与衰老和AD中的神经炎症过程联系起来。胞质中的线粒体RNA（mtRNA）也被认为是多种细胞类型中固有免疫信号传导的有效激活剂；然而，其在AD发病机制中的具体作用仍知之甚少。鉴于其与mtDNA的相似性，以及学界对AD中神经免疫失调认识的不断加深，有必要进一步研究mtRNA对神经炎症过程的贡献。 在阿尔茨海默病复杂的发病机制中，表观遗传修饰被认为可能连接环境因素与易感基因，这凸显了开发基于表观遗传学的治疗策略的重要性。其中，N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）是哺乳动物大脑中最丰富的表观转录组标记，主要通过调控RNA代谢，在神经发育、成体神经发生以及学习与记忆中发挥重要作用。新出现的证据表明，m6A失调与AD的多种表型和风险因素相关，例如衰老、神经炎症以及突触功能障碍。然而，由于AD的复杂性和异质性，m6A变化的趋向性和一致性仍存在争议。因此，研究特定脑区及特定细胞类型中的具体风险因素，对于更好地理解m6A在AD中的作用至关重要。YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein F2, YTHDF2）是一种特征明确的m6A读取蛋白，其通过招募代谢物抑制因子4（CCR4）-阴性作用于无TATA盒（NOT）转录复合体去腺苷酸酶复合物，在RNA稳定性调控中发挥核心作用。该机制还能使宿主细胞降解外源性或内源性的免疫刺激性RNA，从而阻止固有免疫传感器的异常激活。然而，在阿尔茨海默病的背景下，YTHDF2是否调控mtRNA代谢和固有免疫信号传导仍属未知。 在本研究中，作者发现YTHDF2通过降解经m6A修饰的胞质线粒体编码信使RNA（mt-mRNAs）来维护神经元稳态。Aβ相关性的神经元中YTHDF2下调导致胞质mt-mRNA积累，进而触发视黄酸诱导基因I（RIG-I）介导的固有免疫激活。神经元分泌的干扰素-β（IFN-β）随后激活周围的小胶质细胞并促进神经炎症。综上所述，这些发现揭示了神经元YTHDF2作为固有免疫激活抑制因子的一个此前未被认识的作用，从而在Aβ相关的病理条件下，将RNA甲基化和线粒体损伤与神经炎症联系在一起。 参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz0887